По сюжету, действие в Half-Life: Alyx развернется в вымышленном городе Сити-17 незадолго до событий, изложенных в игре Half-Life 2. Главным героем игры, как следует из названия, станет девушка Alyx, которая выступала помощницей главного персонажа Half-Life 2 Гордона Фримена.